L’ancienne course aux armements a aiguisé notre système immunitaire, ce qui nous laissait encore faible

Lors d’une récente conférence sur l’évolution des maladies infectieuses, le pathologiste Nissi Varki, de l’Université de Californie à San Diego (UCSD), a observé que les humains souffrent d’une longue liste de maladies mortelles – y compris la fièvre typhoïde, le choléra, les oreillons, la coqueluche, la rougeole , la variole, la poliomyélite et la gonorrhée – qui ne dérangent pas les chimpanzés et la plupart des autres mammifères.

Ces deux bactéries suivent le même mécanisme pour pénétrer dans nos cellules : elles ciblent des molécules de sucre appelées acides sialiques. Des centaines de millions de ces sucres étudient la surface externe de n’importe quelle cellule du corps humain – et les acides sialiques humains diffèrent des singes.

Varki et une équipe de recherche internationale ont maintenant étudié comment la nature aurait pu lutter pour développer de nouvelles défenses après l’apparition de l’instabilité moléculaire chez nos lointains ancêtres. En étudiant les génomes humains actuels et l’ADN ancien de nos ancêtres disparus, les Néandertaliens et les Denisoviens, les chercheurs ont découvert une explosion évolutive de nos cellules immunitaires qui s’est produite il y a au moins 600 000 ans chez un ancêtre des trois formes humaines.

Comme l’écrivent les chercheurs dans le problème actuel de Genome Biology and Evolution, ces modifications génétiques ont peut-être renforcé les défenses de l’organisme contre les agents pathogènes émergeant pour cibler les acides sialiques, mais ont produit de nouvelles vulnérabilités. Dans une ironie supplémentaire, disent-ils, les acides sialiques caractéristiques des humains étaient autrefois une défense contre la maladie.

La saga évolutive est un exemple dramatique de la rivalité homme-microbe, déclare la microbiologiste Christine Szymanski de l’Université de Géorgie à Athènes, qui n’est pas co-auteur. “Cela donne une perspective humaine sur la façon de continuer à changer pour suivre le rythme.”

Le domaine de cette course aux armements biologiques est le glycocalyx, une couche de sucre qui recouvre la membrane externe des cellules. Il consiste en une forêt bactérienne issue de la membrane cellulaire. Les acides sialiques sont à l’extrémité des racines les plus solides, des chaînes de sucre ou des glycanes, intégrés plus bas dans la membrane des graisses et des protéines.

Malgré leur importance et leur nombre, les acides sialiques sont généralement les premières molécules à rencontrer des agents pathogènes envahisseurs. Une forme d’acide sialique, l’acide N-acétylneuraminique (Neu5Ac), recouvre les cellules humaines. Pourtant, les singes et les autres humains en portent également un autre, l’acide N-glycolylneuraminique (Neu5Gc).

Selon plusieurs méthodes d’horloge moléculaire, une mutation du gène CMAH sur le chromosome six a rendu impossible la production de Neu5Gc par les ancêtres humains ; au lieu de cela, ils ont fabriqué davantage d’un autre acide sialique, Neu5Ac. “Nous apprenons maintenant que nous avons une ancienne structure complète de la surface des cellules humaines”, déclare le biologiste évolutionniste de l’UCSD Pascal Gagneux, co-auteur du nouvel article. Les oiseaux, les rats, les furets et les singes du Nouveau Monde ont fait la même transition génétique indépendamment.

Cette décision est probablement apparue comme une défense contre le paludisme, explique le physicien-chercheur de l’UCSD Ajit Varki, auteur principal du journal et mari de Nissi Varki. Les parasites du paludisme qui infectent les chimpanzés ne lieront plus nos globules rouges avec des acides sialiques modifiés.

Pourtant, il est devenu une vulnérabilité au cours du million d’années qui a suivi, car Neu5Ac est devenu une porte d’entrée privilégiée pour une multitude d’autres agents pathogènes. Lors du symposium sur les maladies infectieuses organisé par le centre universitaire de recherche et de formation sur l’anthropogénie de l’UCSD, les chercheurs ont décrit comment plusieurs maladies ont évolué pour utiliser Neu5Ac pour pénétrer dans les cellules ou échapper aux cellules immunitaires.

Les coronavirus ne sont pas différents. “De nombreux coronavirus infectent les cellules en deux étapes – d’abord, en établissant des acides sialiques abondants comme sites de liaison pour obtenir

Une prise de pied, puis des récepteurs de protéines de plus haute affinité comme ACE2 “, explique Ajit Varki. ” Pensez-y comme une poignée de main initiale ou la présentation nécessaire avant qu’une date ne puisse être exigée. ” Deux prépublications indiquent le nouveau coronavirus, SARS-CoV-2 , s’arrime également aux acides sialiques avant de se lier aux cellules humaines avec le récepteur ACE2.

Dans des recherches antérieures, Ajit Varki et Gagneux ont proposé une structure cellulaire et le manque de Neu5Gc pourrait avoir conduit à l’émergence d’une nouvelle espèce dans notre genre Homo. Lorsqu’une femme avec seulement des acides sialiques Neu5Ac s’est accouplée avec un homme qui a également exprimé Neu5Gc, elle peut avoir refusé le sperme de l’homme ou le fœtus qui en résulte.

Il y a plus de 2 millions d’années, les chercheurs ont émis l’hypothèse que cette barrière reproductive aurait pu aider à diviser les populations homosexuelles en groupes distincts.

Mais le changement d’acide sialique a également déclenché une nouvelle course aux armements entre les agents pathogènes et nos ancêtres. Les chercheurs ont scanné l’ADN des gènes immunitaires de six Néandertaliens, deux Denisoviens et 1000 humains dans les dernières recherches et ont même examiné des centaines de chimpanzés, bonobos, gorilles et orangs-outans. Nous avons trouvé des modifications évolutives qui “modifiaient sensiblement” une famille de protéines – les lectines de type immunoglobuline se liant à l’acide sialique, ou Siglecs – généralement assises à la surface des cellules immunitaires humaines et détectant les acides sialiques.

Les siglecs sont des sentinelles moléculaires : ils vérifient les acides sialiques pour voir s’ils sont des composants communs du corps ou des envahisseurs extraterrestres. Lorsque les Siglecs trouvent des acides sialiques endommagés ou absents, ils signalent aux cellules immunitaires de s’activer, suscitant une force agressive pour frapper les envahisseurs étrangers ou nettoyer les cellules endommagées. Lorsque, alors, les acides sialiques ont tendance à être des composants naturels de notre propre corps, d’autres Siglecs inhibiteurs réduisent les réponses immunitaires pour éviter de cibler nos propres tissus (voir graphique ci-dessus).

Les chercheurs ont signalé des variations fonctionnelles dans huit des 13 ADN génomiques de Siglec exprimés dans un groupe de gènes CD33 sur le chromosome 19 chez les humains, les Néandertaliens et les Denisoviens. Ce point chaud de l’évolution ne s’est produit que sur des invariants dans les gènes Siglec, et non dans les gènes chromosomiques adjacents, ce qui indique que la sélection naturelle a favorisé ces changements, peut-être parce qu’ils ont aidé à combattre les agents pathogènes attaquant Neu5Ac.

Les singes n’ont pas montré ces changements, dit le premier auteur Naazneen Khan, biologiste de l’évolution à l’Université du Kentucky. Compte tenu de la prévalence des mutations chez les anciens hominidés, cette explosion de